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基本信息

作品名称:
基于计算机模拟技术的新型抗肿瘤药物分子的发现
大类:
科技发明制作A类
小类:
生命科学
简介:
本项目有效的将计算机模拟技术应用到新型抗肿瘤药物分子的发现,构建了针对Bcl-2蛋白和CDK1蛋白的药物快速筛选模型,可有效的缩短新型抗肿瘤药物研发的周期,节省大量的人力物力。在实际应用中已发现多个对CDK1具有抑制剂作用的新型先导化合物,有进一步开发成为抗肿瘤药物的价值。同时本项目通过方法学研究,探索了多种电荷计算方法在分子对接研究中的适用性,有效的提高了分子模拟的精度。
详细介绍:
本研究综合应用比较分子立场分析、高通量虚拟筛选、分子对接、分子相似性分析等多项国际先进的计算机模拟技术,针对新型抗肿瘤药物靶点Bcl-2蛋白和CDK1蛋白构建了药物筛选与发现平台,并成功利用该平台的发现一系列具有生物学活性的新型抗肿瘤药物前体,目前正在进行深入开发,有成为新型抗肿瘤药物分子的潜力。因此,本研究可应用于新型抗肿瘤药物分子的合理设计与快速发现,能够快速、高效的发现大量药物线索,有效的节省了研发时间与经费,运用前景广阔。 研究成果简介: 1.以第一发明人申报国家发明专利三项,国内外科技查新结果为:未见相同文献报道; 2.发表SCI论文1篇(《Protein and Peptide Letters》,第一作者,影响因子1.755); 3.发表中文核心论文一篇(《中国新药杂志》,第一作者,即将于2011年7月第14期刊出); 4.发表会议论文一篇(“方圆制药第三届全国大学生药苑论坛”) 5.已投稿SCI论文一篇(《Journal of Compuational Chemistry》,第一作者,影响因子3.769)。 研究内容简介: 1. 基于Bcl-2蛋白抑制剂的三维定量构效关系研究。 在一系列已知Bcl-2蛋白抑制剂基础上,运用比较分子立场分析法(CoMFA)构建了该类药物的三维定量构效关系模型(3D-QSAR)。结合分子相似性分析、分子能量优化、柱滤值与阈值优化等多种手段,有效的提高模型的合理性,获得了具有良好预测能力的3D-QSAR模型,可用于指导今后该类抑制剂的合理设计与生物活性预测。 2. 以Bcl-2蛋白为抗肿瘤药物靶点的虚拟筛选模型。 以Bcl-2蛋白为靶点,构建了快速虚拟筛选模型,并利用该模型从ZINC小分子片库和天然产物库中筛选确定了10个对Bcl-2蛋白具有潜在结合能力的化合物。该项虚拟筛选模型主要基于加州大学洛杉矶分校Kuntz课题组研发的Dock程序和美国斯克利普斯研究所研发的AutoDock程序。 3. 针对CDK1抑制剂的快速筛选方法及应用——发现新型CDK1抑制剂。 结合高通量虚拟筛选及体外活性测试,对ZINC化合物库中110万个化合物进行了药物筛选研究。CDK1蛋白的三维结构通过同源建模方式获得;筛选用的小分子数据库利用类药性筛选剔除成药性差的化合物,提高了成功率;最终结果采用多种打分函数进行一致性分析。通过体外活性测试目前发现了5个对CDK1具有一定抑制作用的新型化合物,有进一步开发的价值。 4. 分子对接软件方法学研究——提高模拟精度。 分子对接技术被广泛的应用于生物大分子与配体结合模式预测及高通量虚拟筛选,在现代创新药物发现中占据重要地位。AutoDock因其开放性和高精度已成为当前分子模拟研究中应用最广、引用率最高的程序。已有研究发现,小分子电荷的计算对于分子对接的准确性有一定影响,但迄今为止未有针对AutoDock程序的系统研究报道。因此,我们选用了8种半经验和经验电荷计算方法,研究了其在分子对接研究中的表现,探索不同类型电荷在分子对接研究中的适用性,有效的提高了模拟精度。
获奖情况:
第十二届“挑战杯”作品 二等奖 1、本作品获得第十二届“挑战杯”山东省大学生学生课外科技创新竞赛特等奖; 2、申报国家发明专利三项(201110146392.9;201110146209.5;201110146236.2); 3、委托山东省化工信息中心进行三项专利的科技查新,查新结论均为:国内外未见有相同文献报道; 4、学术论文被SCI索引期刊《Protein and Peptide Letters》收录,影响因子1.755 ; 在第三届全国大学生药苑论坛中获优秀论文奖;在学校“五四”论文评比中获一等奖。

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